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临床研究的“场景化”:意向分析滥用实例解读

  • 原作者:张科宏1 文章整理:王晗玥2
Medical Research & Publication   2023;9(1-4):23-25

doi: 10.14218/MRP.2023.12241S

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意向分析(intent-to-treat,ITT)是临床试验(非劣效试验除外)中,数据统计分析的基本原则。所谓意向分析,有2层含义:

  • 
只要入组,就必须纳入结局指标的分析,即Once randomized, always analyzed;

  • 在纳入分析后,还必须归在随机入组被分配到的那个组别,即使这个患者事实上并没有实际接受、或者完成指定的治疗方案。比如,虽被分配到安慰剂组,但实际上因为某种有原因接受了活性药物的病人,还是要归在安慰剂组。

  • 换句话说,分析结局指标时,根据治疗意向决定患者组别归属。

    意向分析原则本身没有问题,但滥用导致的错误在临床研究中并不少见,甚至一些发表在权威医学期刊上的论文也有这样的错误。

    本文将以2023年发表在中华医学会杂志英文版上的“Comparison of long-term quality of life between Billroth-I and Roux-en-Y anastomosis after distal gastrectomy for gastric cancer: a randomized controlled trial”为例,讨论这个问题。

    研究介绍

    这篇论文是这个研究产出的第二篇论文。第一篇于2017年发表在Scientific Report上,报道了主要终点和术后1年的评估结果。第二篇则是报道3年和5年的远期评估结果。

    该研究是一个随机对照的临床试验。140名因胃癌接受远端胃大部切除的患者被随机分配到2个组别,分别接受Billroth-I和Roux-en-Y吻合。试验的主要终点:术后1年通过生活质量评分量表评估返流症状和上腹部疼痛。

    方法部分节选解析

    An intention-to-treat analysis was applied when analyzing the data.

    数据分析采用了ITT意向分析(图1):

    图1  

    随机分配到Billroth-I吻合组别的70名患者,有6人实际上没有按照既定方案处理,而是采用了Roux-en-Y吻合。同样,随机分配到Roux-en-Y吻合组别的70名患者中也有6人实际上接受了Billroth-I吻合。对这几名患者的结局终点,作者采用了意向原则进行分析,而不是依据实际的吻合方式。

    这样分析有没有问题呢?

    对于被随机分配到Billroth-I、但实际上接受了Roux-en-Y的6名患者,原文给出的原因是:In the Billroth-I group, six patients converted to Roux-en-Y anastomosis due to the presence of tension between the remnant stomach and duodenum.

    即6名患者因为残胃和十二指肠之间的张力,不得不从Billroth-I转成Roux-en-Y吻合。这种做法是可以理解的。

    Billroth-I,是指将残胃断端与十二指肠吻合。

    Roux-en-Y,是指将空肠切口,与残胃断端吻合。

    这两种术式,解剖结构上有重大差异。Billroth-I保留了食物转流的路径:食物先到残胃,然后到十二指肠、空肠、回肠;Roux-en-Y术后食物转流改道,不再经过十二指肠。十二指肠除了作为食物转流的一道关口,还拥有生理功能——黏膜接触食物会分泌一系列激素协调胃肠道的运动和消化功能。

    因此,两种术式在解剖结构和生理学上的差别,也导致了两种术式术后并发症有很大差别:Billroth-I容易出现胆汁反流,以及,食物快速进入空肠容易发生倾倒综合征;相反,Roux-en-Y容易出现食物潴留。

    在术式选择上,十二指肠位置相对固定,与胃残残端吻合可能会有一些张力,张力过高就有瘘的风险;而空肠相对游离,与胃残残端吻合不会有张力。在该研究试验中被随机分配到Billroth-I、但实际上却接受了Roux-en-Y的6名患者正是出于此原因。所以这6名患者只能做Roux-en-Y,不能做Billroth-I——不存在选择的可能性,两种术式对比的基础就不存在。

    强行放在一起去对比,就违背了这个试验的基本命题:两种术式从反流症状和上腹部疼痛出发,选择哪一种更好,而不是两种术式哪一种反流症状和上腹部疼痛更轻。如果把没得选、只能做一种术式的病人纳入分析,就污染了研究命题,失去了临床应用场景。因此,这6名患者既不应当归在Billroth-I 也不应当归在Roux-en-Y。

    而随机分配到Roux-en-Y组、但事实上接受了Billroth-I的6名患者,原文里这样描述:

    Six patients in the Roux-en-Y group had to be changed to Billroth-I reconstructions because of their willingness or economical consideration of patients’ families.

    即Roux-en-Y手术费用较高,这6名患者无法承担,所以选择了Billroth-I。这说明,6名患者在手术前就明确了治疗意向,根本不具备入组的条件。

    内容总结

    ITT原则确实非常重要,但如果和更深层次的考量冲突,就必须退居其次了。

    「白话医学研究」公众号是前哈佛大学医学院助理教授张科宏博士创办的微信公众号,累计阅读已 达 25 万余次。张科宏博士在国内外都有丰富的科研经验,于每周二在「白话医学研究」公众号发布微 视频解读论文,用论文实例从理论 - 心理 - 流程将智慧融入实战,帮助非英语母语的学者将其科研成果 展示于国内外科研平台。「白话医学研究」不仅适合入门级医学研究者关注学习,对资深医学研究者也 同样有益,对非研究型的医生提高思辨能力也有很大的帮助。