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阿尔茨海默病: 近期美国有没有新药上市?

  • 尔佳 汪 and
  • 策 汪
 Author information
Medical Research & Publication   2016;2(2):60-65

doi: 10.14218/MRP.2016.027

作者简介

汪尔佳

美国大型药企药物研究所资深研究员,同济医学院海外校友总会主席。早年毕业于安徽蚌埠医学院医疗系(77 级),同济医学院研究生(83 级),毕业后曾在同济医学院协和医院工作5 年(1986-1991)。90 年代初期在美国新泽西罗格斯大学从事药物机制和毒理的研究,90 年代后期至今,先后在国际大型药企赛诺菲,先灵保雅,默沙东从事新型药物的开发,精选,药理及毒理的评价,生物标志物及转换医学的研发。发表研究论文和科普文章百余篇。

汪策

汪策医生1986 年毕业于湖北武汉同济医科大学医学系,同年考入同济医科大学病理生理学教研室研究生,师从赵修竹教授。1989 年硕士毕业留校于病理生理学教研室任助教与讲师。在同济期间,补体学的研究获得过国家教委,湖北省及武汉市科研奖。1992 年至 1997 年在哈佛医学院附属Beth Iseael 医院 Dr. Nicholson-Weller 实验室做补体与炎症方面的研究,在多家peer review 的杂志上发表了研究论文。1997 至1998 年,汪大夫在密苏里大学医学院(University of Missouri-Columbia)完成第一年内科Internship。1998-2001 年在伊利诺伊大学(芝加哥分校)医学院(Universiry of Illinois at Chicago) 做神经内科住院医生。于2001 年至2002 年在伊利诺伊大学芝加哥分校医学院做临床神经电生理(Clinical Neurophysiology)的Fellow。2002 年就职于芝加哥神经外科与神经研究所(Chicago Institute of Neurosurgey and Neuroresearch, CINN),从事神经内科临床工作,其间汪大夫附属于 Rush 医学院任临床助理教授。目前在芝加哥大学附属的北岸- 大学医疗系统(NorthShore University Health System)从事神经内科执业医生临床工作,是芝加哥大学医学院资深临床医师教育者(Senior Clinician Educator)。

汪大夫拥有三个Board Certificates: 美国神经内科与精神科Board(ABPN);美国临床神经电生理Board(ABPN);美国电诊断医学Board (ABEM)。汪大夫拥有美国数州临床行医执照。是美国神经内科学院会员,美国医学会会员,美国癫痫学会会员,美国电诊断与神经肌肉疾病协会会员。汪大夫治疗兴趣包括癫痫,偏头痛,多发性硬化症,巴金森病,老年性痴呆,外周神经病,神经肌肉疾病,临床肌电图,脑电图,诱发电位及术内神经监护等。

2016 年一月,美国医学会杂志(Journal of the American Medical AssociationJAMA)公布了美国十大疾病死亡率的琅琊榜(图1)[1]。过去20 年来,该榜显示出一个惊人的变化:阿尔茨海默病(Alzheimer's Disease,AD)的死亡率显著增高,仅次于缺血性心脏病,名列第二。从性别上看,女性尤其明显,死亡率已经上升到12.7%,远高于男性的8.3%。这个趋势表明,人类要想达到寿命的高限,一定要有征服阿尔茨海默病的新药或新方法。

2013 年美国十大死亡原因
图1  2013 年美国十大死亡原因

阿尔茨海默病,又称老年痴呆症。2015 年,据美国阿尔茨海默病协会估计,65 岁以上的人口中,有70 万病人死于 AD,现有五百多万AD 患者。全球有数千万AD 病人,而且逐年增加,攻克该疾病是一亟待解决的临床难题之一。

记得上世纪80 年代初,在医学院学习病理的时候,从显微镜下我们可以观察到AD 病人的脑组织切片上呈现粉红色淀粉样病变(amyloid deposits),当时并不清楚这是何种蛋白染色所致。80 年代末,我们知道这种粉红色蛋白病变是由于淀粉样蛋白的前体(amyloid precursor protein,APP)经过β和γ~ 蛋白酶分解作用(又称做BACE1 和BACE2)产生的降解产物聚集成斑块(Plaque)所引起的(图2)。这种降解产物叫做β~ 淀粉样多肽,又叫Aβ。

淀粉样蛋白前体氨基酸结构的
图2  淀粉样蛋白前体氨基酸结构的

临床遗传学研究表明:淀粉样蛋白前体某些位点的碱基变异,或者β~ 蛋白酶的剪切部位変异会引起该酶活性的增加,将会导致Aβ总量或Aβ1-42 的增多,出现早发型家族性AD 病人,一般四十几岁就出现临床症状。相反,如果变异造成BACE1 的活性减弱和缺失,此类家族中将很少出现AD 的病人。

动物试验也表明,如果剔除小鼠的BACE1 基因,小鼠神经元内不会产生Aβ,因而小鼠脑内不会出现淀粉样斑块病变。相反,增加BACE1 的活性,脑内Aβ含量增多,就会出现典型的淀粉样斑块。

基于临床遗传学和动物试验的研究,90 年代初期,美国国立卫生研究院Hardy 教授和哈佛大学Selkoe 教授提出了Aβ是阿尔茨默病病因的假说[2],这个假说虽然有许多实验证据支持,但是不能圆满解释Aβ的浓度与病人认知功能的相互关系,相反, Tau 蛋白纤维缠体(AD 病人的另一个病理特征)却与AD 病人的认知功能有密切相关。Tau 小体与Aβ的之间的关系至今也不十分清楚,90 年代早期Braak 提出的Tau 小体病因学说,直到近10 年来才得到科研学者的重视。Tau 病也可见于其他神经系统退行性疾病如额颞痴呆、大脑皮层基底核退化症等(图3)。

阿尔茨海默病病人
图3  阿尔茨海默病病人

AD病人的这两个病因假说,如果要被证实,一定要来源于临床药物的试验证明。但目前单方面的研究一直没有寻找到有效的药物。联合应用这两个假说,双管齐下进行试验可能是一种可行的研究方向,这种方法在治疗癌症、艾滋病毒等临床难题中,已被广泛应用。

近年来,虽然人们对脑的研究有了很大起色,但是对AD 的发病机制的细节尚不完全清楚。新的药物虽在不停地临床试验,但是未有成功的临床报道。本文将介绍几个小分子和大分子研发药物的近况,对临床上进行的3 期试验做一简短的概述,如果临床3 期试验成功,有望在3 年内有新药上市,否则,仍需等待5 至10 年。

根据Hardy-Selkoe 的Aβ病因学说,如果抑制BACE1 蛋白酶的活性,将会减少Aβ的产生,从而避免脑内Aβ斑块的形成,避免影响神经细胞之间的正常传递功能,进而就不会出现临床上的认知功能障碍。早年动物试验表明,剔除BACE1 基因,小鼠生存及生物表现未受影响。但是,进一步的研究表明,BACE1 涉及众多的神经功能,完全消除 BACE1 活性可引起不同程度的功能紊乱。故而在治疗过程中,不应完全阻断BACE1 功能。从药理上讲,这种药物本身的作用机制所引发的副作用,是制药界的一种困境。

自从Aβ病因学说提出后,各大药物公司和一些大学实验室竞相研发新型药物,主要点集中在减少Aβ的产生或消除已经产生的Aβ[3]。前者可以通过小分子药物抑制BACE1 的活性而达到目的,后者可以利用抗体与 Aβ结合而清除细胞外液的Aβ。

第一代抑制候选药是一种类似酶的底物的多肽类试验药,体外抑制BACE1 蛋白酶的作用较好,但在体内生物利用度极低,难以通过血脑屏障进入脑内。此后,药研机构转向研发小分子化学药物,但是寻找药代动力学性能较好的,又避免成为P- 糖化蛋白的运转底物(P-GP),并可以穿越进入脑组织的试验药,也是一种很强的挑战。

礼来的LY2811376 是新生代最早的BACE1 候选药,临床 1 期药代学特性较好,但由于其会引起临床前期动物视网膜病变而最终被放弃(图4)。但是该候选药证实了这样一种概念:小分子药物可以进入脑内达到一定的浓度,并且可以减少Aβ的产生。

LY2811376 和LY2886721 分子式
图4  LY2811376 和LY2886721 分子式

遁着这一思路,礼来继之又开发了另一个小分子候选药 LY2886721,该药安全地通过了临床1 期试验,进入临床2 期进一步探讨其安全性、人体耐受性和药动学等等特性。虽然此药不引起视网膜病变,但在6 个月的临床2 期试验过程中,它会引起部分受试者肝功能损害,从而该候选药的使命也被结束了。

礼来的失败,却给默克公司带来了生机。默克的研发药 MK-8931(Verubecestat)在临床1 期试验中,受试者安全可以很好地耐受,药动学指标良好(图5)。脑脊液中生物标记Aβ40、 Aβ42 明显减少,每日单次剂量可维持有效浓度。在AD 病人临床1b 试验中,每日单次用药(12,40 或60 mg),可分别减少Aβ40 的浓度为57,79 或 84%,且病人无明显的不良反应。

MK-8931分子式
图5  MK-8931分子式

带着这一优势,默克公司于2012 年底同步开始临床2/3 期试验(EPOCH)。2015 年底1960 个病人已经全部到位,预计2017 年下半年将有临床结果问世。默克的这一临床试验,选择的病人为轻度或中度患者。从AD 病人的发病过程来看,此时病人的脑内已经存在淀粉样斑块,故而逆转病理改变的可能性较小,鉴于此,默克又开展了另一组临床3 期试验(APECS),共1500 人,受治对象为无症状的AD 病人。

礼来的2 个候选药的失败,丧失了竞争的先机。礼来知道如果从头开始,从靶点筛选到完成临床前期的工作,至少需要4 至 6 个年头,所以最明智的选择是和其他公司共同研发。

阿斯利康AZD3293 在完成了临床1 期试验后处于停滞状态,于是礼来和阿斯利康于2014 年宣布共同开发AZD3292,这个试验恢复了研发。临床3 期试验时间为两年(AMARANTH),采用两个治疗组和一个对照组(图6)。这个试验比默克的试验迟了三年,2015 年年底开始注册病人,预计2020 年前后完成。

AZD3293 分子式
图6  AZD3293 分子式

目前至少有3 个Aβ抗体药物在临床3 期试验之中,分别是百健公司(Biogen) 的Aducanumab,礼来的 Solanezumab,和罗氏的 Crenezumab。

百健的Aducanumab 目前已经在临床3 期的试验之中。2015 年3 月,他们报道了临床1 期的初步结果,大剂量组既可减少脑内Aβ的含量,又可减缓AD 病人的认识功能的衰退。但是在同年7 月一篇纳入更多病人的临床 1 期报道中,却未能进一步重复上述发现。此抗体实际上是人类抗Aβ自身抗体,于2005 年由哈佛教授Tanzi 和Moir 发现,在正常年青人中含量较高,AD 病人明显减少,提示具有潜在的临床价值。基于上述研究结果,百健公司还是决定在2015 年底开始了临床3 期试验,结果将于 5 年后出台。

礼来的Solanezumab(图7)是最早检验Aβ学说的抗体之一, 2009 年就进入了临床3 期试验,受试者2052 人,治疗时间一年半。2012 年宣布结果时,该抗体未能改善轻中度AD 病人的记忆与认知功能。这一结果震惊了医学界,深深地刺痛了礼来的研究小组,但在随后的亚群分析中发现,该抗体虽然对轻中度AD 病人疗效欠佳,但是对早期极轻度的AD 病人有明显的延缓认知障碍的效应。这一现象提示Aβ引发的病理过程是一相当缓慢的过程,一般10 至15 年病理改变后出现临床症状。在未出现症状前,病理改变可能是可逆性的。基于这一想法,礼来对先前的试验病人又进行了追踪试验,对照组和治疗组同时使用这一抗体,继续观察3 年半,观察早先用药的病人比后来用药的对照组是否有更好的改善作用。2016 年 10 月,Expidition 3 试验将会有结果问世。礼来于2014 年又开展了新的A4 试验,对象是健康的AD 诊断者和无症状的AD 病人。这个临床3 期试验主要是观察Solanemuzab 是否有预防作用和早期治疗作用。

Solanemuzab 分子式
图7  Solanemuzab 分子式

从上面几个试验可以看到,这些研发药不能求其全而只能退之求其次,如果新药不能治疗轻度患者,而只能帮助无症状患者,那么早期诊断就十分重要。

10 多年来,基于Aβ病因学说的临床试验已经历了数十次,仍然没有出现有效的药物,Aβ学说的局限性促使科学家们寻找其他新颖的途径,而基于Tau 小体病因学说的临床试验[4,5],研究起步晚了10 多年。虽然目前有抗Tau 抗体在临床1 ~ 2 期的试验之中,但仅有一个研发药处在3 期试验之中。目前以Tau 小体致病学说为基础的临床3 期试验,有可能在一两年内产生突破性进展。

如果说礼来和百健公司花了大量人力、物力研发治疗AD 的新药,那么TauRx 从成立的那一天起,就是百分之百为了治疗神经退行性疾病而创立的。顾名思义,TauRx 就是要从Tau 小体着手解决问题[6]。

TauRx 公司是由魏西克教授(Wischik)于2002 创建的,早在80 年代,魏教授在剑桥学院发现了Tau 蛋白的主要结构成分来自微管短臂,这项成果导致了一项发现:即可以改变Tau 蛋白纤维凝聚状态的化学药物。

亚甲蓝(Rember)是一种临床老药,可以改变Tau 蛋白的理化特性,减少细胞内凝集的纤维缠体。2012 年在临床2 期报道中,中剂量组对AD 轻中度病人的预定指标有改善作用,但高剂量组却未见明显效应。这一问题直到去年才有了圆满解释,这是因为使用了氧化型亚甲蓝,它在血液中溶解度达到了饱和状态,即使高剂量也不能增加其进入大脑的含量。目前对其进行了改良,称作还原型LMTX 第二代产品,明显的提高了生物利用度,已经在临床3 期试验中注册了1700 病人,预计2016 年底将会有结果出来。

笔者可以大胆地预言,如果这类作用于Tau 的药物被证明能有效地阻止阿尔茨海默病的发展,则有理由相信它们也会对涉及Tau 蛋白的其他疾病有治疗作用。

小结:从以上药物的研究可以看出,AD 病人的临床试验时间长,病人数目要求大,要求改善记忆和认知功能的标准严格,许多临床试验已经从轻度AD 病人转型到无症状的AD 病人的防治。今后三年內如果礼来、百健、默克和TauRx 有任何一个新药的成功,将是征服AD的一个初步胜利,未来的研发方向在于联合用药的多靶点治疗。同时,针对Tau 蛋白的临床研究也为Tau 病中的其他神经退行疾病的治疗带来了希望。

References

  1. Marczak L, O’Rourke K, Shepard D. When and Why People Die in the United States, 1990-2013. JAMA 2016;315:241
  2. Hardy J, Selkoe DJ. The Amyloid Hypothesis of Alzheimer’s Disease: Progress and Problems on the Road to Therapeutics. Science 2002;297:353
  3. Vassar R. BACE1 inhibitor drugs in clinical trials for Alzheimer’s disease. Alzheimer's Research & Therapy 2014;6:89
  4. Claire JL. An effective treatment for Alzheimer’s disease must consider both amyloid and tau. Bioscience Horizons 2014;7:hzu002
  5. Small SA, Duff K. Neuron.Linking Ab and Tau in Late-Onset Alzheimer’s Disease: A Dual Pathway. Hypothesis 2008;60:534
  6. Harrington CR, Storey J MD, Clunas S. Cellular Models of Aggregationdependent Template-directed Proteolysis to Characterize Tau Aggregation Inhibitors for Treatment of Alzheimer Disease. The journal of biological chemistry 2015;290:10862-75
  • Medical Research & Publication
  • pISSN 2475-7500
  • eISSN 2475-7543
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阿尔茨海默病: 近期美国有没有新药上市?

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