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CCR5基因与艾滋病和肿瘤的关系

  • 汪尔佳
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Medical Research & Publication 2018;():-

doi: 10.14218/MRP.2018.072

近日,首例基因编辑婴儿的舆论报道引发了广泛的伦理讨论,但是对CCR5基因的生理免疫功能讨论甚少,本文简述一下CCR5基因的功能并探讨与艾滋病和肿瘤的关系。

人体中有一类白细胞趋化因子(Chemokines)及相应的细胞受体,它们参与白细胞和淋巴细胞的免疫调控。至今已经发现45个趋化因子和20个以上的受体,而受体又分类为C,CC,CXC和CX3C四类[1]。CCR5是趋化因子受体这一家族中的活跃者。这一系统不仅与免疫反应,炎症和病毒感染有关,也与肿瘤的发生与扩散有关。

CCR5受体有三个配体,即CCL3,CCL4,CCL5. 此受体参与吸引白细胞趋于炎症部位,对招集巨噬细胞,单核细胞和T细胞进入炎症区域也起到重要作用。临床上可以见到CCR5变异型个体,即CCR5基因中有32对碱基缺失的纯合子和杂合子([2]),前者减少了在细胞膜中的表达,后者CCR5 蛋白沉积在内质网中从而失去功能。

早在1996年就发现CCR5是艾滋病毒(HIV-1)进入细胞的两个受体之一,虽然HIV病毒利用CCR5受体进入细胞是其主要的侵袭方式,但是阻断CCR5是否可以完全阻止HIV感染呢?

90年代末期,欧美一些生物药企研发了特异性CCR5抑制剂,比如Vicriviroc(SCH 417690),我也参与了先灵保雅公司的该药研发过程。虽然理论上认为, 在HlV病毒进入细胞前进行干预,有利于其他药物在细胞外将其灭杀,但是临床试验的结果未能验证其协同抗HIV作用,也即未能达到临床试验的预期终点。之后其他公司的CCR5抑制剂也逐一相继失利,说明仅仅阻断CCR5受体,疗效并不显著,HIV 病毒仍然可能利用另一个受体CXCR4进入细胞。CCR5和CXCR4受体同属于跨瞙G蛋白家族中的成员,依据受体可以分为R5, X4或R5/X4 HIV 三种类型的病毒([3])。所以人体即使去除CCR5基因,也不能完全阻止和预防艾滋病毒的感染, 已有数例CCR5d32纯合子罹患艾滋病的报道([4])。

  

图片来源:Craig B. Et al.HIV: Cell Binding and Entry. Cold Spring Harb Perspect Med. 2012 Aug; 2(8): a006866.

在小鼠与人体的研究表明,CCR5受体激活促进了血管生成,肿瘤的发生和转移;而使用CCR5 受体抑制剂,可以限制肿瘤的生长,比如目前正在进行的Keytruda与Vicriviroc临床试验,用于治疗结直肠癌,而Vicriviroc就是CCR5特异性抑制剂(https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03631407)。另一些研究表明CCR5激活可以导致抗原呈现细胞APC细胞膜中CD80, CD86, MHC-ll水平的提高([5])。某些CD4+, CD8+T 细胞表达CCR5,可以达到增强抗肿瘤作用,所以CCR5 在肿瘤治疗中的意义尚无明确定论。

  

图片来源:Alicia González-Martín, Emilia Mira and Santos Mañe: CCR5 in cancer immunotherapy:More than an “attractive” receptor for T cells, OncoImmunology 1:1, 106-108, 2012.

CCR5在多种细胞中表达,包括巨噬细胞,树突状细胞,T细胞,上皮和内皮细胞,血管平滑肌细胞,纤维母细胞,小胶质细胞,神经细胞以及星状细胞。在肿瘤组织中,CCR5表达水平增高,是肾癌,乳腺癌,前列腺癌,宫颈癌,肺癌以及卵巢癌愈后不良的生物指标。

如果去除了CCR5 基因,那么家族中其他趋化因子受体是否可以替代其在T细胞中的功能? 这个问题有点悬浮。体外实验表明趋化因子这一系统具有复杂的重叠性,CCL3和CCL5也可以是CCR1的配体,而CCR1也表达在效应T细胞和辅助T细胞膜上。虽然不能十分肯定地排除CCR1参与辅助T细胞依赖性CD8+细胞的激活过程,但是通过抑制皮下肿瘤表达CCL5的实验,发现这一过程仅依赖CCR5而非CCR1,意味着CCR1不能取代CCR5,同时也表明体内趋化因子受体的功能是独特的([6])。

鉴于CCR5参与T细胞的激活过程,是否可以追问一句CCR5可能参与了肿瘤的免疫监督过程?已经发现CCR5缺陷可以加速发生3-甲基胆蒽(3-methycholantrene)诱发的肉瘤,但是对小鼠乳腺癌的发生却没有明显的影响([5])。研究表明CCR5可能参与了T细胞负性选择过程,当小鼠表达CCR5正常时,TLR9激动剂可以抑制野生型小鼠乳腺癌的发生,同时可以加强TLR3激动剂与化疗的抗癌作用([5])。新近的研究发现CCR5参与多种肿瘤的扩散,尤其是胰腺癌的转移与外周侵犯过程([7])。免疫组化试验证实胰腺癌的胰腺上皮细胞中CCR5/CCL5含量增高,抑制CCR5可以抑制肿瘤的扩散。

这些研究说明CCR5和它的配体可能参与了T细胞的激活过程,也可能参与了上皮细胞的恶性病变的增生过程,其复杂性远远未能在人类掌控之下。所以去除CCR5基因既不可能预防艾滋病感染,又可能影响正常的免疫细胞功能,是科学与技术尚未进入完善阶段的失理智行为。

References

  1. de Oliveira C.E., Oda J.M., Losi Guembarovski R., de Oliveira K.B., Ariza C.B., Neto J.S., et al. CC chemokine receptor 5: the interface of host immunity and cancer. Dis Markers 2014:126954 View Article
  2. Chelli M., Alizon M. Determinants of the trans-dominant negative effect of truncated forms of the CCR5 chemokine receptor. J Biol Chem. 2001;276(50):46975-46982
  3. Idemyor V. Human immunodeficiency virus (HIV) entry inhibitors (CCR5 specific blockers) in development: are they the next novel therapies?. HIV Clin Trials. 2005;6(5):272-277
  4. Wilen C.B., Tilton J.C., Doms R.W. HIV: Cell Binding and Entry. Cold Spring Harb Perspect Med. 2012;2(8):a006866 View Article
  5. González-Martín A., Mira E., Mañes S. CCR5 in cancer immunotherapy: More than an “attractive” receptor for T cells. Oncoimmunology 2012;1(1):106-108 View Article
  6. Mantovani A. The chemokine system: redundancy for robust outputs. Immunol Today. 1999;20(6):254-257
  7. Singh S.K., Mishra M.K., Eltoum I.A., Bae S., Lillard J.W., Singh R. CCR5/CCL5 axis interaction promotes migratory and invasiveness of pancreatic cancer cells. Sci Rep. 2018;8(1):1323 View Article
  • Medical Research & Publication
  • pISSN 2475-7500
  • eISSN 2475-7543

CCR5基因与艾滋病和肿瘤的关系

汪尔佳
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